Omega-3（n-3 PUFA），腫瘤及其惡病質（即營養不良）
1.n-3 PUFA與腫瘤惡病質
除開心血管疾病，腫瘤目前已是我國死亡原因第2位，據統計1，31-87%惡性腫瘤患者存在營養不良； 15%惡性腫瘤患者確診時已出現體重下降；?研究報道約20% 腫瘤病人的直接死因是：營養不良，而非疾病本身。 部分患者常有惡病質(cachexia)征象,表現為厭食進行性體質量下降貧血或低蛋白血癥等,晚期還會出現疼痛呼吸困難或器官衰竭，惡病質是惡性腫瘤常見的致死因素，其直接影響治療效果,增加并發癥發生率,并使生活質量下降生存期縮短，治療時間延長和醫療費用增加。惡液質的發展經歷3個時期：惡液質前期，惡液質期，難治性惡液質。炎癥因子在腫瘤惡液質的發病過程中起著重要作用，而n-3 PUFA可以負性調節炎癥瀑布反應，同時，可減少骨骼肌重量減輕的發生，因此， 在腫瘤惡液質的預防和治療過程中n - 3PUFA扮演著重要角色。
?眾多臨床試驗的研究結果表明2,含有 n-3 PUFAs 的營養補充劑,能夠幫助進展期惡性腫瘤患者減輕惡病質的癥狀,減少體重丟失甚至增加體重。 然而也有一些臨床研究報道,補充 n-3 PUFAs 對于晚期癌癥患者的效果大相徑庭。究其原因,可能與患者對于膳食補充 n-3 PUFAs 的耐受性存在個體差異有關。 Dewey等在一篇回顧性研究中報道：并沒有找到足夠的證據支持口服EPA 能夠對癌癥惡病質起到治療作用這一論點。然而有證據表明,癌癥患者能夠大量進食EPA 時,是可以維持體重穩定或實現增重。這說明,n-3PUFAs是可能在癌癥患者中發揮營養支持作用的,但前提是可能需要一個較高的攝入量。已有的臨床研究證實，大腸癌、頭頸部腫瘤等患者補充n-3 PUFAs 是可以改善患者營養狀況的。人工合成的COX-2 抑制劑如塞來考昔單獨使用或與 n-3 PUFAs 聯合應用也可改善癌癥患者惡病質情況。n-3 PUFAs 改善腫瘤患者狀況的另一個作用機制是其具有免疫調節作用。癌癥患者進行腹部手術前后予以補充 n-3 PUFAs 可以減少炎癥細胞因子,改善肝臟和胰腺的功能。接受含有谷氨酰胺或n-3 PUFAs 靜脈免疫營養支持的患者,感染發生率明顯降低，免疫功能得到很大改善。 Bougnoux 等的研究發現,乳腺癌患者在行蒽環類抗生素化療期間,補充DHA 可以明顯減緩癌癥的進展，提高患者對化療藥物副作用耐受性，并提高生存率。給大腸癌、胃癌、胰臟癌患者補充 n-3 PUFAs,可以有效降低手術后并發癥，減輕炎癥反應。
相關臨床研究3
Vander Meij BS等將40例接受綜合治療的Ⅲ期非小細胞肺癌患者隨機分為2組，試驗組口服添加n-3 PUFA的飲食（n=20，EPA2.02g/d+DHA0.92g/d），對照組口服同等熱量的對照飲食。發現與對照組相比，n-3 PUFA飲食組在維持體重、上臂圍及靜息狀態下耗能方面均具優勢，雖然兩組都出現了體重的下降，但ω – 3 PUFA組下降較少。Murphy RA等對40例初次化療的非小細胞肺癌患者中的16 例飲食添加EPA（2.2gEPA/ d），10周后口服含EPA飲食使血清EPA濃度升高最多的患者其肌肉重量增加也最多，大約69%的試驗組患者肌肉重量有所增加或維持在基線水平，而對照組只有29%的患者肌肉重量維持在基線水平，整個對照組的肌肉重量平均下降約1kg。Ryan AM 等將53名食管癌患者隨機分為試驗組（n=28，EPA2.2g/d）與對照組（n=25，同等熱量的標準腸內營養），于術前5天開始口服，術后經空腸造口泵入，21天后發現兩組并發癥沒有差異，但EPA飲食組患者瘦體重保持較好，對照組體重平均減輕約1.9kg（P=0.03）。骨骼肌重量的減輕除了可以增加惡液質的發病風險外，還會增加感染風險。Lieffers JR等發現38.9%（91/234）的直腸手術患者術后出現骨骼肌重量減輕，隨之而來的是感染風險的增加（23.7%vs 12.5%，P=0.025）和住院時間（天）的延長（15.9 vs 12.3，P=0.038）
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相關指南7,8
一、2016年成人腫瘤營養循證指南《Oncology Evidence-Based Nutrition Practice Guideline for Adults》（美國營養與飲食學會）：If suboptimal symptom control or
inadequate dietary intake has been addressed and the adult oncology patient is
still experiencing loss of weight and LBM, an RDN may consider use of dietary
supplements containing EPA as a component of nutrition intervention.（Rating: Strong; Imperative）（如果次級癥狀控制已解決或膳食攝入不足，且成人腫瘤患者仍然體重和瘦體重的下降，注冊營養師可考慮將含有EPA的膳食補充劑作為營養干預的一部分）。
二、《ESPEM guideline on nutrition in cancer patients 2016》（歐洲臨床營養和代謝學會）：In patients with advanced cancer undergoing chemotherapy and at risk of weight loss or malnourished, we suggest to use supplementation with long-chain N-3 fatty acids or fish oil to stabilize or improve appetite, food intake, lean body mass and body weight.（Strength of recommendation：weak；Level of evidence: low）（對接受化療的晚期腫瘤患者，如存在體重丟失或營養不良風險，我們建議使用含ω-3 PUFA或魚油的補充劑來改善食欲、增加經口進食量、保持瘦體重及體重）。結合臨床效果和安全性考慮，n-3脂肪酸（EPA和/或DHA）的最佳攝入量為2g/d。
三、《惡性腫瘤放射治療患者腸內營養專家共識》（2017）（中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會，中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會營養治療專委會）：ω-3 PUFA有利于提高放療患者免疫功能，調節機體炎性反應，建議在腸內營養配方中加入。
四、《A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: Nutrition Support Therapy During Adult Anticancer Treatment and in Hematopoietic Cell Transplantation》（美國腸外與腸內營養學會）：ω-3 Fatty acid supplementation may help stabilize weight in cancer patients on oral diets experiencing progressive, unintentional weight loss. (Grade：B) （ω-3脂肪酸補充劑可能有助于穩定癌癥患者體重逐步減輕的口服飲食體重）。EPA目標劑量為2g/d是妥當的。
五、《腫瘤患者營養支持指南》（中華醫學會腸外腸內營養學分會）：伴有營養不良或營養風險的進展期腫瘤患者，放化療期間補充ω-3 PUFA能減少體重丟失、保持瘦體重、改善機體的營養狀態（證據級別：低；有條件推薦）。
六、《惡性腫瘤放射治療患者腸內營養專家共識》（2017年）：ω-3 PUFA 有利于提高放療患者免疫功能，調節機體炎性反應，建議在腸內營養配方中加入。（2B類）放療期間補充ω-3 PUFA，有利于保持或增加體重，提高免疫力，降低炎性反應，提高患者生活質量。
七、《惡性腫瘤患者康復期營養管理專家共識》（2017年）：應限制飽和脂肪攝入，增加n-3 多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸攝入。（B，2b）
八、《化療患者營養治療指南》（2016年）：ω-3 PUFA 強化的口服營養補充（oral
nutritional supplements，ONS）可以幫助非主觀因素體重丟失的腫瘤患者穩定體重。（B）
九、《腫瘤惡液質營養治療指南》（2015年）：富含ω-3 PUFA 的膳食、腸內或腸外營養制劑可能是有益的，在保證總能量攝入的情況下可能更有效。（B）
十、《腫瘤患者特殊醫學用途配方食品應用專家共識》（2016年）：ω-3脂肪酸可能會影響很多惡液質的調節遞質，能夠抑制某些腫瘤的生長，阻止腫瘤患者惡液質進程，減緩體重丟失并增加瘦體重，改善生活質量。
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2.n-3 PUFA與腫瘤發生風險3.4
n-3 PUFA與腫瘤預防的研究始于30年前，但迄今仍存爭議。Brasky TM等認為飲食中補充n-3PUFA可以降低乳腺癌的發病風險（HR=0.68，95%CI=0.50-0.92）。2013年一篇由亞太臨床營養學會（ASIA-PACIFIC Clinical Nutrition Society）營養與食品安全中心聯合浙江大學發表的一篇關于乳腺癌風險與Omega-3攝入的Meta分析4涵蓋了20905例乳腺癌病例，883585位統計自21例獨立的前瞻性隊列研究的參與者。結果發現，每日海洋性來源Omega-3補充量越高，乳腺癌發病率會有所下降（RR~0.86 (95% CI 0.78 to 0.94), I2=54)），根據劑量-效果分析，每天每增加100mg的Omega-3攝入，能降低5%的乳腺癌風險。1982年Chavarro JE等對14916例健康男性的血n-3 PUFA作了為期13年的追蹤，最后476例受試者被診斷為前列腺癌患者，與對照組進行匹配后發現血液n-3 PUFA水平降低者前列腺癌的發病風險增加（RR=0.59，95%CI=0.38-0.93）。Hall MN等對21 406例健康人血n-3 PUFA的濃度作了為期22年的追蹤，最后500例被診斷為結直腸癌（結腸癌388例，直腸癌112例），認為隨著攝入n-3 PUFA的增多，結直腸癌的發病風險降低（RR=0.74，95%CI=0.57-0.95）。然而，Butler LM等的一項前瞻性研究提供了相反的證據，1993~1998年共61321例入組，至2005年12月31日，共確診961例結直腸癌患者，發現攝入n-3 PUFA飲食增加了Dukes’C或D期結直腸癌的發病風險（HR=1.33，95%CI=1.05-1.70）。出現矛盾結論的可能解釋是腫瘤的發生是多因素相互作用的結果，包括基因背景、生活方式等。而最新發表在權威期刊《GUT》上的一篇研究顯示5，高劑量攝入海洋來源Omega-3多不飽和脂肪酸可以降低結直腸癌所導致的死亡率，對于確診結直腸癌患者增加Omega-3攝入意義巨大。
研究者回顧了Nurses Health Study (NHS)，the Health Professionals Follow-up Study(HPFS)兩項研究中結直腸癌患者的死亡率情況以及Omega-3攝入情況，一共分析1659個病例。按照Omega-3攝入情況分為四組，攝入Omega-3低于0.1g/天組，0.10-0.19g/天組，0.20-0.29g/天組以及≥0.3g/天組，人數分別為486,358,274,541. 與攝入Omega-3低于0.1g/天組相比較，每日服用Omega-3≥0.3g組人群的結直腸癌導致的死亡風險相對下降41%（0.59 (95% CI 0.35 to 1.01)）。并且，在疾病確診后，將結直腸癌患者每日的海洋omega-3脂肪酸攝入量增加至0.15克以上，發現其結腸癌死亡風險降低了70%，而減少每日攝取量會導致結腸癌死亡風險增加10%。
而另一項來自日本關于胰腺癌風險與Omega-3及魚類補充的隊列研究發現6，攝入高劑量的Omega-3，特別是海洋來源的與較低的胰腺癌發生風險相關。該研究分析了JPHC研究中合格的82024名45-74歲之間的受試者，Omega-3較高攝入量組與較低攝入量足對比發現，相對風險HR~0.70（(95% CI: 0.51, 0.95; P-trend = 0.07）。
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3. n-3 PUFA與抗腫瘤相關毒性3
腫瘤的治療不可避免的帶來許多毒性反應，現實中臨床卻常忽視了治療相關的毒性反應。腫瘤治療毒性反應常給患者帶來種種不適，伴隨著家人的擔心與困惑，同時也會降低患者對治療的耐受性，致使患者因此終止治療。即便如此，有關預防及減少腫瘤治療相關毒性反應的研究仍然較少。近期有研究表明,癌癥患者治療過程中的劑量限制性毒性與骨骼肌減少癥有關。考慮到n-3 PUFA在腫瘤患者體重維持中的重要性，研究者對攝入n-3PUFA是否會減少腫瘤治療帶來的毒性反應進行了探索性研究。Ghoreishi Z等將57例接受了紫杉醇化療的乳腺癌患者隨機分為n-3 PUFA補充組（640mg/d）與對照組，結果發現試驗組中僅30%的患者出現神經毒性反應，而對照組的發生率則高達59.3%（OR=0.3，95%CI=0.10-0.88，P=0.029），試驗組的生活質量較對照組有明顯改善。中性粒細胞減少及中性粒細胞功能受損是化療常見毒性反應。Bonatto SJ等將38例接受術后四氫葉酸與5-F u 輔助化療的患者分為試驗組（EPA0.3g/d+DHA0.4g/d，n=19）和對照組（未補充n-3 PUFA，n=19）。結果發現對照組化療后體重平均減輕約2.5kg，血液中多形核細胞（主要是白細胞）數目及其功能（吞噬作用和產過氧化物酶）均顯著降低，而試驗組患者在化療后體重減輕、多形核細胞數目減少及其功能降低方面均好于對照組。
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4．n-3 PUFA與腫瘤治療反應3
長期以來，人們認為n-3 PUFA可提高腫瘤對治療的反應。DHA和抗腫瘤藥物共同作用可以增加抗腫瘤藥物的細胞毒效應，二者共同作用可使腫瘤細胞保持較高的活性氧自由基水平（防止耐藥的發生），減少腫瘤細胞內源性抗氧化應激防御作用并增加抗腫瘤藥物的吸收。已有的動物實驗表明，在荷瘤小鼠的飲食中添加n-3 PUFA可減緩多種腫瘤，如肺癌、結腸癌、乳腺癌以及前列腺癌的生長，同時還可提高多種化療藥物，如阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、伊立替康及三苯氧胺等以及放療的療效，可能的機制包括調節花生四烯酸的產生及炎癥反應、抑制血管生成、加速凋亡及調節雌激素信號轉導等。基于動物實驗的發現，越來越多的臨床試驗也證實n-3 PUFA可以提高腫瘤對治療的反應。
Bougnoux P等的一項Ⅱ期臨床試驗對25例發生臟器轉移的晚期乳腺癌患者化療前補充DHA（1.8ｇ/d，7~10d），以化療前血DHA水平分為高DHA組（n=12）和低DHA組（n=13）。結果顯示總緩解率為44%（95%CI=24.5-63.5），高DHA組中位無疾病進展時間及中位生存時間均長于低DHA組，分別為8.7個月與3.5個月（P=0.02）和34個月與18個月（P=0.007）。高DHA組嘔吐及血小板減少的發生率明顯降低（P=0.01）。Murphy RA等將46例初治的ⅢB期或Ⅳ期非小細胞肺癌患者隨機分為補充DHA與EPA（n=15，2.5g/d）和對照組（n=31），結果顯示，試驗組的緩解率（完全緩解+部分緩解）及臨床獲益率（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）均明顯高于對照組，分別為60.0%與25.8%（P=0.008）和80.0%與41.9%（P=0.02），試驗組的1年生存率高于對照組，分別為60.0%與38.7%（P=0.15），但兩組患者的化療毒性反應發生率沒有明顯差異。n-3 PUFA在腫瘤的發生、發展、轉歸及治療中均有一定的作用，似乎是個需要額外補充的營養添加劑。n-3 PUFA的補充多為口服營養補充劑，每天的補充量約為2.5g，但是具體的補充方案還需要大規模的隨機對照臨床試驗提供證據支持。
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5.Omega-3與腫瘤相關的作用機制10
n-3 PUFA對腫瘤發生的可能機制與其調節炎癥反應的功能相關。炎癥反應在腫瘤的發生及進展過程中具有重要意義，因此富含n-3 PUFA的飲食可能會起到預防腫瘤的作用。n-6 PUFA是人體內另一種多不飽和脂肪酸，其分子中第一個不飽和鍵出現在碳鏈甲基端第六位，包括亞油酸及花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等。n-3 PUFA和n-6PUFA共用相同的代謝酶，即環氧化酶和脂氧化酶。EPA和AA經過環氧化酶和脂氧化酶作用后，都能產生炎性介質，只是EPA產生炎性介質所引起的促炎和促細胞增殖活性較弱。n-3PUFA對該類酶具有更強的親和力，可以競爭性地抑制n-6 PUFA的轉化，降低AA的合成，從而減輕炎性反應。因此，富含n-3 PUFA的飲食可以負性調節炎癥瀑布反應，降低腫瘤的發病風險。推薦的膳食結構中n-6
PUFA與n-3 PUFA的比值為1:1~2:1，有研究發現，二者比例的提高會增加前列腺癌的發病風險。此外，Giros A等發現DHA和EPA可增強細胞凋亡蛋白酶的活性，從而誘導腫瘤細胞凋亡，起到預防腫瘤的作用。
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5.1.n-3多不飽和脂肪酸抗腫瘤新生血管的作用
新生的血管是腫瘤生長、侵襲和轉移的必要條件，抑制腫瘤新生血管的形成是控制癌癥發展的重要手段之一。血管內皮細胞的增殖、遷移以及官腔的形成都需要血管生長因子的參與，目前發現，最重要的血．管生成因子是血．管內皮細胞生長因子(VEGF)。國外有研究表明：EPA可以抑制VEGF-α和VEGF受體Kdr的表達，從而抑制腫瘤新生血管的形成。另外，前列腺素2(PGE-2)能夠誘導細胞增殖、抑制細胞凋亡，導致增殖和凋亡失衡，從而促進腫瘤的發生。PGE-2也能誘導多種促血管形成因子的的生成。PGE-2還能加快細胞外基質的降解，產生血栓烷等促使血小板聚集的物質，有利于癌細胞的侵襲和轉移。因此，n-3 PUFAs可以通過抑制PEG-2的生成而發揮抑制腫瘤實體及血管的生長，以及腫瘤的侵襲和轉移的作用。
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5.2.n-3不飽和脂肪酸促進免疫系統的抗癌功能
n-3 PUFAs可以通過改變腫瘤細胞的組成從而改變其對免疫系統的反應性，n-3 PUFAs自身也具有良好的免疫調節作用，能夠參與機體的免疫調節。馬棟柱等的研究發現：DHA可以通過降低T淋巴細胞表面的死亡受體Fas的活性，減少T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞時的凋亡數量，從而使T淋巴細胞的抗腫瘤作用時間延長。DHA還能夠促進T淋巴細胞的增殖，提高TNF-α、IL-1B和IL-6等細胞因子的轉錄活性，從而增強免疫細胞的功能，提高免疫系統對腫瘤細胞的殺傷能力。綜上所述，n-3 PUFAs能夠增強機體的免疫功能，從而達到抗腫瘤的作用。
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5.3.n-3多不飽和脂肪酸與抗癌藥物的聯合作用
許多研究發現n-3 PUFAs有助于增強常用的抗癌藥物的作用。三硫化二砷(As2S3)因其在有效血藥濃度時毒副作用較大，雖然其可以通過促使細胞內活性氧(ROS)的累積而誘導腫瘤細胞凋亡，目前的應用還很局限。DHA 結構中含有多個雙鍵，可以使As2S3的有效治療濃度降低，提高其對白血病的治療效果。Bradley 等的研究表明：DHA與紫杉醇聯合應用，不僅可以提高藥物在腫瘤細胞內的濃度并維持較長時間，同時還可以降低正常細胞中該藥物的濃度，從而減少惡心、嘔吐、脫發、外周神經炎等副反應。N-3 PUFAs還能增強抗腫瘤藥物5-FU的療效，并能強烈的抑制EB病毒早期抗原(EBV-EA)活性。總之，DHA與抗癌藥物聯合應用，可以增強抗癌藥物的療效、降低其有效血藥濃度，并減少其毒副作用的發生。
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5.4.n-3多不飽和脂肪酸增加腫瘤細胞抑癌基因的表達
n-3 PUFAs可能與增加腫瘤細胞抑癌基因的表達有關DHA能影響核轉錄因子的表達，抑制抗凋亡基因bcl-2家族的表達，提高促凋亡的Caspase-5、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10、Caspase-l3等基因的表達 。n-3 PUFAs還可以抑制Ras蛋白(Ras基因編碼)在細胞內質膜上的定位、激活及信號轉導，從而抑制腫瘤細胞的增殖。
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參考文獻
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